各县（市、区）食品药品监督管理局，相关药品生产企业：

    为指导和规范注射剂质量风险识别与控制，降低产品风险，省局制定了《注射剂风险控制指导原则（试行）》，现予以印发，请各县（市、区）食品药品监督管理局及相关药品生产企业遵照执行。

渭南市食品药品监督管理局办公室

2018年3月26日

陕西省食品药品监督管理局办公室关于印发《注射剂风险控制指导原则（试行）》的通知

各设区市、杨凌示范区、西咸新区、韩城市、神木市、府谷县食品药品监督管理局：

    为指导和规范注射剂质量风险识别与控制，降低产品风险，省局制定了《注射剂风险控制指导原则（试行）》，现予以印发，请你局通知辖区内药品生产企业并遵照执行。

陕西省食品药品监督管理局办公室

2018年3月8日

注射剂风险控制指导原则（试行）

第一章  总  则

第一条  为指导和规范注射剂生产过程的风险控制，有效识别风险点，采取有针对性风险控制措施，确保产品质量，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》、《药品生产质量管理规范（2010年修订）》等有关法律法规，制定本指导原则。

第二条  本指导原则所指注射剂包括最终灭菌和非最终灭菌的大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂、冻干粉针剂。

第二章  人  员

第三条  针对岗位确定培训内容。如更衣程序、卫生及微生物基础知识、无菌操作行为规范、培养基模拟灌装（无菌生产工艺）、岗位操作规程等内容。

第四条  灌装间生产操作人员应定期完成合格的培养基模拟灌装。

第五条  A/B区操作人员应进行更衣程序确认，确认内容应包含录像资料。

第六条  未受培训的外部人员（如参观人员或维修人员）需进入洁净区时，应在观看录制的更衣指导视频后由培训合格人员指导更衣并引领。

第三章  厂房设施与设备

第七条  连续生产期间，空调系统不得关闭，不同级别洁净区之间的压差应大于10pa，生产结束后可转为值班状态，应始终确保洁净区对周围低级别区域的正压。

第八条  根据上一年度设施设备维护情况，制定设备的预防性维护计划。应充分考虑部件的储备，保证生产期间设备正常运行。

第九条  洁净区排水设施应能防倒灌。

第十条  采取湿热方式在线灭菌的，需对管道最低点进行确认，并安装可监控灭菌过程温度的仪器仪表。

第十一条  应当制定校准计划，确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，如隧道烘箱、灭菌柜的温度监测探头。对校准结果进行确认，并在效期内使用。

第十二条  制水系统应无盲管，纯化水储罐与纯蒸汽发生器、注射用水制备系统之间不应为单向管路。采取并联方式多路循环的、设有中间清洗站等再分配系统的，水系统使用期间应始终保持全系统循环。

第十三条  储罐、管路的连接方式（串联、并联）应能确保储存分配系统全部能够被消毒或灭菌。

第十四条  在停工期间定期监测微生物污染水平（浮游菌、沉降菌），依据监测数据确定停工期间洁净区环境的维护措施。

第四章  物料与产品

第十五条  对甘油等不稳定物料应依据稳定性考察数据，确定开封后的使用期限。

第十六条  物料自接收入库开始，在贮存使用的各个环节，每个可独立移动单元应建立信息完整可供追溯的标识，并确保标识在物料转运过程中清晰可见。

第十七条  物料在各个环节均应按储存条件进行管理。

第十八条  对压缩空气、氮气等工艺用气应定期进行监测。

第五章  确认与验证

第十九条  基于风险评估确定验证的范围和程度及再验证或确认的周期。

第二十条  按照规定的周期对厂房设施、公用系统、隧道烘箱、洗烘灌封联动线、灭菌柜、真空冷冻干燥机等进行再验证或确认。实际生产过程中灭菌柜的装载方式、监控探头放置位置应与验证时一致。

第二十一条  基于验证结果确定设备运行的参数范围，制定相应规程。如：洗塞时间、洗瓶速度、水气压力、冻干曲线等。

第六章  生产管理

第二十二条  依据注册工艺及工艺验证制定包含详细参数、操作步骤的操作规程及对应的批生产、批包装记录。

第二十三条  应针对不同供应商开展滤芯相容性验证，基于验证确定滤芯的使用次数，并对滤芯的使用进行记录。

第二十四条  消毒液的配制、除菌过滤、传递应有明确的规定，并记录。

第二十五条  采取有效措施防止A / B（C）级区洁净服、工器具在灭菌、转运及工器具的装配过程引入污染。

第二十六条  依据验证确定各工序生产时限，包括配制过程及不同配制阶段药液的贮存时限、灌装操作时限、胶塞储存时间、待灭菌产品的放置时限等。

第二十七条  实施动态环境监测的系统，应对其系统灵敏度及有效性进行确认，设置适当的报警阈值。对生产过程中环境监测的数据及时分析，并对监测数据进行备份。

第二十八条  使用经验证的方法对配制灌装系统进行清洁、灭菌。

第二十九条  对于热敏感产品，在灭菌前应对蒸汽、压缩空气、冷却水的压力进行确认，将产品升温、降温过程控制在规定时限内。

第三十条  灯检前后的产品应有明确的区分

第三十一条  不合格品的存放应有明确的标识，并进行有效的管理。

第七章  质量管理

第三十二条  原辅料质量标准应当包含法定标准的全部内容，并根据产品特性增加安全性控制项目，如：细菌内毒素、不溶性微粒、微生物限度等。无法定标准时，应包含注册申报标准的全部内容，并增加安全性控制项目。

第三十三条  对于最终灭菌产品灌装过程进行微生物限度监测，并依据监测结果确定日常监测频率。

第三十四条  生产、检验过程中出现的偏差应及时记录并启动调查，依据调查报告结果对产品是否放行进行判定。

第三十五条  在产品年度质量回顾中，应采取适当的统计学方法对供应商管理、生产过程数据、检验数据（含稳定性考察数据）等进行分析，及时发现不良趋势，并采取有效的纠正预防措施。

第三十六条  定期开展培养基模拟灌装，依据培养基模拟灌装确定灌装工序生产的最长时限。

第三十七条  配备专人收集产品质量信息。依据收集信息对产品进行分析评估，并对存在的风险采取有效措施。

第三十八条  需委托检验的品种应进行备案，并按批送检，在取得合格报告后用于相关产品的生产或放行。

第三十九条  应对计算机化系统进行确认，有效管理生产、检测数据，确保实现分级授权、数据可靠性，可追溯。