医疗器械技术审评中心结合境内外医疗器械注册申报产品的特点及申报现状，在总结多年技术审评实际情况并参考相关文献资料的基础上，组织起草了《一次性使用避光输液器注册技术审查指导原则（征求意见稿）》。
    为了使该指导原则更具有科学性及合理性，即日起在网上公开征求意见。衷心希望相关领域的专家、学者、管理者及从业人员积极参与，提出建设性的意见和建议，推动指导原则的丰富和完善，促进医疗器械研发及技术审评质量和效率的提高。
    请将反馈意见以电子邮件的形式于2012年10月31日前反馈我中心。
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国家食品药品监督管理局

医疗器械技术审评中心

    附件：

指导原则编号：□□□□□□□□

一次性使用避光输液器注册技术审查

指导原则

 （征求意见稿）

二O一二年九月

目  录

    一、前言…………………………………………………………………1

    二、适用范围……………………………………………………………2

    三、注册申报资料要求…………………………………………………2

    （一）产品的技术报告……………………………………………2

    （二）产品的标准…………………………………………………11

    （三）产品说明书、标签和包装标识……………………………11

    四、其他需要注意的事项………………………………………………11

    五、参考文献……………………………………………………………12

    六、起草单位……………………………………………………………13

    一、前言

    本指导原则旨在帮助和指导申请者/制造商对一次性使用避光输液器产品的注册申报资料进行准备。在临床治疗过程中，某些药物需要在避光条件下进行输注，一次性使用避光输液器即是针对输注过程需避光的药物而设计制造的专用输液器。注册申报一次性使用避光输液器产品，需要提交相关技术资料。

    本指导原则是在注册申报资料满足常规一次性使用输液器基本要求的基础上，针对一次性使用避光输液器产品特点提出的一些要求。常规一次性使用输液器的基本要求，参见《一次性使用输注器具产品注册技术审查指导原则》。同时，本指导原则是对一次性使用避光输液器注册申报资料的通用要求，申请人/制造商应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。制造商还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。

    本指导原则是对制造商和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

    本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

    二、适用范围

    本指导原则适用于一次性使用避光输液器产品的注册申报。

    三、注册申报资料要求

    （一）产品的技术资料

    1、产品描述

    产品描述应全面、详细，至少应包括申报产品名称、预期用途、原材料、工作原理、结构组成（相应图示）、尺寸、技术指标、特殊性能及规格型号划分说明。

    2、与已上市产品比较

    一次性使用避光输液器的结构形式目前主要有：

    1）可避光的管材多层结构，如内层为常规输液器材料，外层为含色母粒的材料，采用共挤工艺形成双层避光输液器。

    2）以含避光色母粒的高分子材料为原料挤塑成型加工成可避光的均质管材，用此种管材再加工成一次性使用避光输液器。

    如果申请者设计了其它结构形式的避光输液器，亦可采用。申请者应详细说明同类产品国内外研究及临床使用情况。对于首创的与已上市产品结构形式不同的产品，需提交产品特性及关键设计点的说明。对于仿制产品，需提交与已上市产品的比较资料，描述本次申报产品与已上市产品的相似点和不同点，比较的项目包括产品设计、预期用途、工作原理、结构组成、原材料、生产工艺、灭菌方式、性能指标、货架有效期等，建议以列表方式列出。

    3、产品名称

    产品通用名应以发布的国家标准、行业标准以及《医疗器械产品分类目录》中的产品名称和产品的技术性能为依据，宜命名为“一次性使用避光输液器”。

    4、原材料

    提交各组件全部组成材料（包括主材、所有辅材、着色剂）的基本信息，如：化学名称、商品名/材料代号、化学结构式/分子式、分子量及分布、密度、单体、起始物质、光学数据、材料热分析图谱、组成比例、供应商、符合的标准等基本信息。

应明确所使用的高分子原材料和添加的着色剂是否已有应用于输液器具的应用史，提供原材料生产厂家的资质证明及外购协议。对外购组件也应当提交供方名录、相关资质证书及外购协议。

    5、产品设计验证

    对于一次性使用避光输液器，由于产品具有避光性能，设计验证的重点建议放在产品是否具有避光性能、与产品避光性能相关的成份与结构是否给人体带来新的风险上。产品设计验证应包括、但不限于以下验证：

    1）色母粒中各成份应和管壁的原材料有很好的相容性。申请者需提交试验数据或研究报告来阐明加入着色剂后对高分子材料性能的影响，包括物理机械性能、透明度等。申请者需提交相同材质的避光与非避光产品物理性能评估报告。通过验证确定着色剂最佳用量。

    2）产品应进行溶出物试验，明确产品的溶出物物质名称及溶出量，必要时需进行生物学评价。对于材料中溶出物的分析应明确前处理条件，建议模拟临床使用条件或临床使用恶劣条件，验证着色剂在管壁中的迁移溶出情况。迁移实验的条件建议至少考虑产品的工艺加工条件和临床使用条件。双层结构中外层避光剂向内层的溶出迁移情况也需经过验证。

    3）应验证所宣称的避光作用，至少应包括可遮蔽的光谱范围和透光率。由于不同的药物输注时需要避光的光谱不同，所以不同避光产品的避光光谱范围和透光率可能不同。产品的有效避光光谱范围应涵盖预期拟输注药品所需的避光光谱范围。详细试验方法可参考6.2节内容。

    4）企业在提交验证报告中涉及试验部分的同时，应提供方法学验证资料。

    6、产品的药物相容性评价

  避光输液器与药物的相容性试验应考察输液器与药物之间是否会引起相互的或单方面的迁移和吸附、质量的变化以及避光效果。本试验应在较恶劣的或模拟临床使用条件下进行，以探讨药物与输液器之间的影响。

   避光输液器与药物的相容性试验应包括一般相容性试验和避光性能试验。

    6.1一般性相容性试验（与药物的相互作用）

    6.1.1药物相容性试验是研究药物通过输液器后，药物与输液器之间产生的吸附、迁移和产生其他变化或相互作用的实验研究，包括物理相容性、化学相容性等多方面内容。

   6.1.2一般相容性试验应考虑以下方面：

   a) 生产所用材料；

   b) 添加剂、加工过程的残留物、单体、起始物质；

    c) 降解产物；

   d) 其他成分以及它们在输液器上的相互作用；

   e) 输液器的性能和特点；

   f) 药物与输液器的相互作用；

   g) 试验用药物的物理和化学性质。

   6.1.3一般相容性试验的要求：

   a）药物试验 

   本实验考察药物通过避光输液器前后质量的变化情况和输液器对药物的吸附作用。

   （1）建议选择预期拟输注的药物分别进行研究。试验用药物溶液的浓度应采用与临床使用浓度一致或使用更高浓度的药物溶液，并保证药物溶液与输液器有足够的接触时间。综合考察药物通过避光输液器前后的质量变化，按照试验药物的质量标准检测通过避光输液器前后药物溶液理化指标，其指标应该不发生变化。若个别项目无法检测，应对其主要质量指标进行检测。

   (2) 药物吸附试验应考察相同体积的药物溶液持续通过输液器或停留在输液器内的药物溶液在不同时间周期被输液器的吸附情况；也可以考虑与其他材料类输液器进行对比。

   b）添加剂、降解产物等的溶出和迁移  除使用a）中药物进行试验外，还应选用酸、碱以及低极性溶液进行试验，如0.1mol/L盐酸溶液、0.1mol/L氢氧化钠溶液及65%乙醇溶液等，通过考察在不同温度条件下，经过一定的时间周期接触（如37℃±1℃回流提取2小时或60℃±2℃提取24小时）后，通过光谱法、色谱法等可行的测定方法测定样品中添加剂、降解产物等的溶出和迁移情况；测定方法需要进行方法学验证。同时考察模拟临床使用的药物溶液中的添加剂的溶出和迁移情况。

    c)温度 

   药物试验应考虑考察不同温度情况下药物溶液与输液器接触后的相互变化，通常考虑在常温（25℃±1℃）及40℃±1℃温度条件下试验，对试验时间应进行验证；迁移试验的温度应在37℃±1℃和60℃±2℃条件下采用前面经过方法学验证过的方法分别考察输液器添加剂的迁移情况；

   d)样本 

   应选用不少于三批的输液器进行试验。

   6.1.4一般相容性试验应不仅限于上述内容，鼓励研究者开展新的研究。

   6.2         避光性能试验

   6.2.1避光性能试验是研究避光输液器对有避光输注要求药物的保护作用和影响。

   6.2.2避光性能试验应考虑以下方面：

   a)着色剂的遮光机理

   b)光敏药物的光降解特性；

   c)药物在避光输液器内停留时间；

   d)避光输液器的容积；

   e)避光物质的组成和化学成分；

   f)避光物质在最终产品中的比例；

   g)避光输液器性能的改变: 参照产品标准，考察药物经过避光输液器后，输液器性能的改变情况；

   6.2.3避光试验的要求：

   a)避光范围:可采用适宜的方法（如分光光度法或其他经过方法学验证的方法）测定避光输液器对光线的阻隔范围，从而推断产品的避光范围，避光输液器应能在尽可能宽的波长范围内对光线有阻隔作用；而且要分析被避光的药物是否在本品的避光范围内。

   b)避光物质的溶出和脱落:避光/遮光物质溶出试验应选择适当的溶剂进行，通过采用适当的检测方法（如比色或重量法等，应该进行方法学验证）测定溶出物含量；避光/遮光物质的脱落试验可以选用酸、碱以及低极性溶液（如0.1mol/L盐酸溶液、0.1mol/L氢氧化钠溶液及65%乙醇溶液等），通过考察在不同温度条件下，经过一定的时间周期接触（通常为24小时），采用适当的测定方法（测定方法需要经过方法学验证）考察不同溶剂中避光物质的析出或脱落情况；

   c)光源的选择:照度或辐照量应能量化，光源的波长范围应与日光接近，如有需要可选用日光作为照射光源；

   d)试验时间周期:应有足够的试验时间，分别考察试验周期内和单位时间输液器对药物的保护作用、药物在光的作用下的分解曲线；

   e)试验方法:按试验药物质量标准规定的检测方法分别检测药物在光照条件下通过避光输液器前后的理化指标的变化，可以采用动态试验或静态试验，动态试验流速一般为15-20滴/分钟，特别指出在静态试验和动态试验中，避光输液器对药物的保护作用的试验结果可能会存在差异；

   f)温度的选择:考察避光输液器对药物的保护作用，通常考虑在室温下（25℃±2℃）试验；

   g)样本:应选用不少于三批的避光输液器进行试验。

   6.2.4    避光性能试验应不仅限于上述内容，鼓励研究者开展新的研究。

   6.3、试验结果的评估

   6.3.1生产商应能详细提供使用材料的配方、工艺流程及说明和安全性资料。

   6.3.2应考虑对产品进行老化试验后对以上结果进行再次评估

   6.3.3避光输液器对于药物的影响是否在可接受的范围内。

   6.3.4添加剂、降解产物等的溶出量是否在可以耐受的暴露限量以下；添加剂、降解产物等迁移是否带给药物不良影响。

   6.3.5避光输液器的避光范围是否可以对拟输注的药物起到保护作用。

   6.3.6避光物质的溶出和脱落是否会造成临床使用风险。

   7、生产工艺

   详细说明产品生产工艺过程、质量控制标准及其可靠性论证；确认关键工艺点并阐明其对产品物理性能、化学性能、机械性能、生物性能的影响；确认生产工艺的稳定性。例如：对于双层结构的一次性使用避光输液器要详细描述双层结构的制备工艺、质控标准及可靠性论证。详细描述与验证设计输出的参数如何通过工艺过程保证实施和符合要求。

   8、一般性能要求

   主要包括物理性能、化学性能、生物性能等方面的要求及其制定依据。应包括但不限于以下内容：

   （1）物理性能

   避光性、脱色，其余应符合GB8368要求

   （2）化学性能

   主要包括酸碱度、还原物质（易氧化物）、金属离子、蒸发残渣、紫外吸光度、环氧乙烷残留量等。

   （3）生物性能

   生物学性能应符合GB/T 16886.1对相关用途、使用部位及接触时间的具体要求。产品接触时间是该产品在人体的最大累积作用时间，生物学评价项目一般应包括：无菌、热原、细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、急性全身毒性、血液相容性等。

   9、其它性能要求

   对于生产企业采用新材料制造的产品以及具有其它特殊性能的产品，企业应根据产品特点制定相应的物理、化学、生物性能要求。

（二）产品标准

   由于不同产品的拟输注药物、着色剂、避光形式可能均不相同，产品的避光范围和避光效果也会不同，建议申请者依据所申报产品制订注册产品标准。技术指标应当不低于国家标准、行业标准要求，对企业宣称的技术参数和功能，应在注册产品标准中予以规定。注册产品标准中应明确规格型号及各规格型号的区别、适用范围、产品结构及其示意图，产品各组件的材料，产品性能指标及试验方法，产品灭菌方法、有效期，产品包装方法、标志、运输和储存要求。

（三）产品说明书、标签和包装标识

   按照国家食品药品监督管理局令第10号《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》的要求提供产品说明书。同时应注意：

   1、说明书中应客观描述产品对波长范围的透过率试验数据

   2、清楚地标明器械的产品名称、预期用途、禁忌症和目标人群。

   3、标示药物相容性相关警示信息。

   四、其他需要注意的事项

   1、该类产品应依据现行有效法规《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则（试行）》）进行质量体系考核，提交体系考核报告。带针产品考核报告应当包含输液针，有外购输液针的须提交外购协议及医疗器械产品注册证。

   2、质量跟踪报告至少应包括以下内容：产品的销售情况；企业对产品的质量控制措施以及内部审核中对产品质量的审查情况的说明；产品周期检验、日常检验及质量监督抽验情况；在产品使用过程中，用户对产品质量的反馈情况；产品上市后企业执行不良事件监测制度及不良事件监测情况报告；企业收集的关于产品的相关质量信息。

   五、参考文献

   1、YBB00142002 药品包装材料与药物相容性试验指导原则（国药监注 [2002]239号）

   2、一次性使用输注器具产品注册技术审查指导原则（国家食品药品监督管理局  2011年3月24日发布）

   3、 Use of International Standard ISO-10993, 'Biological Evaluation of Medical Devices Part 1: Evaluation and Testing' (Replaces #G87-1 #8294)；May 1，1995 CDRH FDA

   六、起草单位

   起草单位：国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心