二、 临床试验方案  
    （一）、临床试验基本原则    
    1、人工心脏瓣膜的临床试验应符合国家食品药品监督管理局颁布的《医疗器械临床试验规定》及其他相关法律、法规的规定。
    2、依照《医疗器械临床试验规定》总体原则以及人工心脏瓣膜临床试验的特点，本文件是对人工心脏瓣膜临床试验过程中以安全性、有效性各要素为主线提出的相对具体的人工心脏瓣膜的试验方法和评价要点，是对实施《医疗器械临床试验规定》的带有专业性特点的具体补充。

    （二）、临床单位及人员资质
    1、临床试验单位应该包括至少5个省市级，年心脏外科手术总量超过500例的并具有国家认定的药品临床试验基地的医疗机构；试验单位分布宜包括南北方地域；试验单位不应包括参与产品研制人员所在单位。
    2、负责医疗器械临床试验的医疗机构应当确定主持临床试验的专业技术人员作为临床试验负责人。临床试验负责人应当具有心脏外科专业经验，并与实施者在组织、实施和监查临床试验方面负有同样责任。

    （三）、总体设计中应该根据科学、安全、有效的原则明确临床评价指标、失败可能性的判定指标和停止临床试验的界定标准。

    （四）、临床评价标准按照人工心脏机械瓣膜和人工心脏生物瓣膜不同必须至少包括如下临床指标：
    1、 人工机械瓣膜——应用病变瓣位仅为主动脉瓣和二尖瓣位，主动脉瓣位为21#，二尖瓣位27或29#。
    1.1、 心脏功能（纽约心脏功能分级）术前、术后的变化情况。
    1.2、 抗凝用药INR的范围，以及在此抗凝范围内的血栓栓塞和出血率（发生率%/病人？年）。
    1.3、 人工瓣膜植入术后感染性心内膜炎发生率。
    1.4、 超声心动图：检测频度为术后一周、三个月、六个月、九个月，检测人员为同一人员。
    1.4.1、 手术前后心脏心房、心室大小变化值。
    1.4.2、 左心室EF和FS变化值。
    1.4.3、 植入人工瓣膜部位的最大前向流速、瓣膜开口面积、跨瓣最大压差和平均压差，返向血流基底部宽度和返向血流面积。
    1.4.4、 手术前后室间隔、左室后壁厚度变化值。
    1.5、 心脏远达X线（正后位、左前斜位），检测频度为术后一周、三个月、六个月、九个月；主要指标为心胸比例术前后变化。
    1.6、 血液LDH术后变化情况（检测频率为术后一周、三个月、六个月、九个月）。
    1.7、 在强磁场条件下的安全性应用结果（瓣体位移、瓣叶活动度）。
    2、 人工生物瓣膜—受试环境同上
    2.1、 除上述人工机械瓣膜的第1.2和1.6条指标以外的其余指标。
    2.2、 瓣膜植入后血栓栓塞发生率。
    2.3、 超声心动图瓣体活动度是否清晰光洁，有无瓣体毁损。
    3、 在临床试验过程中应该设立已在国家食品药品监督管理局注册的，且在国内市场年应用量超过500只以上的同类产品为对照组，将上述评价指标与之进行对比，对照组的临床指标由非试验单位但与试验单位有同样资质的第三方提供。

    （五）、临床试验持续时间及其理由：
    临床试验持续时间因人工瓣膜的特殊性则应该分为二个阶段，第一阶段为试验期，指受试产品的临床试验时期，从植入最后一个人工心脏瓣膜开始至少持续一年时间，因为人工瓣膜植入体内后第一年的并发症发生率较以后要高，可以较为客观地反映产品近期的有效性和安全性；第二阶段为追加试验期，指产品在通过第一阶段12个月试验得出相对安全、有效结论后，可以开始临床应用，并从进入市场时起对第一阶段的受试产品及受试者追加8个月的各项临床评价标准的跟踪观察，如能达到第一阶段的试验结果，则企业根据《医疗器械注册管理办法》相关规定继续完成随访，如不能达到第一阶段的试验结果或有较大安全性、有效性隐患时，则应及时终止其临床应用并将有关情况上报主管部门，从而使该产品有效性和安全性结论更为客观真实，体现对患者远期受益、避免伤害的尊重和负责。

    （六）、每病种临床试验例数及其确定理由：
    临床试验例数应该按主动脉瓣和二尖瓣病变瓣位分别确定；考虑目前国内瓣膜病变病种的分布，病例选择风湿性瓣膜病变以外者至少应占1/3或以上。每个机构用于植入的一种类型人工心脏瓣膜数量应不少于20个。进行单独的主动脉人工心脏瓣膜或二尖瓣人工心脏瓣膜评价的病人至少分别达到150例，如果某种人工心脏瓣膜只用在一个部位，则在此位置进行评价的人工心脏瓣膜应不少于150例，入选病例均应完成随访。（注：“单独的”指每个接受者只植入一种人工心脏瓣膜。）同时应按1：1比例设置临床试验对照组。

    （七）、选择对象范围：    
    1、 全部受试对象应该是20岁以上和75岁以下我国公民;
    2、 人工生物瓣膜受试验对象应为60岁以上，无受试验对象年龄分布要求;
    3、 人工机械瓣膜受试验对象在年龄分布上，主动脉瓣位和二尖瓣位均应包括有35岁以下和60岁以上者2例;
    4、 受试验对象限定为术前心功能为II-III者;
    5、 二尖瓣位的人工生物瓣或人工机械瓣的受试验者应包含有1/3以上术前合并有一年以上房颤者;
    6、 人工生物瓣膜对照产品组受试验对象与试验组相同；人工机械瓣产品对照组受试验对象平均年龄限定在40-50岁之间。对照组二尖瓣位受试验者应包括有2例（不多于3例）术前合并有一年以上房颤者。

    （八）、适应症或适用范围：
    1、 所有因瓣膜疾患需要施行人工心脏瓣膜置换且无植入禁忌者;
    2、 无因植入人工心脏瓣膜所致之必需药物应用的药物禁忌;
    3、 术前心脏功能处于II-III级;
    4、 预计术后生存期高于二年以上。

    （九）、不良反应的预测及应当采用的措施应结合术后临床评价指标参照有关心脏外科治疗原则执行。 
 
    （十）、详细阐述临床性能的评价方法和统计处理方法，及所选择统计处理方法的合理性。

    三、 临床试验报告
      严格按临床试验方案要求实施试验过程。临床试验报告内容应与临床试验方案的要求保持一致。
    （一）、应提供临床数据收集列表，至少包括下列内容：
    1、 研究者的姓名和单位；
    2、 病人分析包括年龄，性别和种族(随选)；
    3、 术前和术后比较；
    4、 术前心脏瓣膜和相关疾病的诊断，术中诊断，手术过程包括缝合技术，手术并发症；
    5、 人工心脏瓣膜组织环直径，尺寸，型号，类型；
    6、 植入后的月数和随访形式；
    7、 血液动力学评价结果；
    8、 血液研究和治疗结果；
    9、 并发症分析；
    10、 再手术报告的分析，取出植入物的结果，死亡日期和原因，尸检报告。

    （二）、依据临床评价标准、试验数据结果，用统计方法分析存活率和无并发症率；列出所有存活数 、没有并发症的存活数 、存活并没有特殊的并发症，包括但不局限于瓣叶血栓，全身性栓塞，与抗凝有关的出血，人工心脏瓣膜心内膜炎，心脏瓣膜结构性退化，非结构性功能障碍和再手术。

    （三）、列出试验组数据结果在出血率、血栓栓塞率、心内膜炎发生率等不良事件总事件发生率。用适当的分析方法分析所有死亡数和并发症数，并说明所用分析方法的原理。

    （四）、列出超声心动图心脏大小、心胸比指标的好转率；列出超声心动图人工瓣膜最大前向流速、开口面积、跨瓣最大压差和平均压差，返流面积和基底宽度的平均值在多少百分率以上受试者均接近对照组数值 。

    （五）、分析强磁场条件下安全性结果 。

    四、 参考文献：
    [1] 《医疗器械监督管理条例》
    [2] 《医疗器械注册管理办法》
    [3] 《医疗器械临床试验规定》
    [4] 《境内第三类、境外医疗器械注册申报资料受理标准》（国食药监械[2005]111号
    [5] GB 12279—2008《人工心脏瓣膜》报批稿

    该临床试验基本要求由国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心与北京安贞医院联合起草。